8ο Πανελλήνιο Συνέδριο | Παρουσιάσεις ομιλιών | Πελίδου Ε.

8ο Πανελλήνιο Συνέδριο | Παρουσιάσεις ομιλιών | Πελίδου Ε.

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ: ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ ΠΕΛΙΔΟΥ ΣΥΓΚΛΗΤΗ-ΕΡΡΙΕΤΤΑ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ, ΤΜΗΜΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ Ομιλία στο 8ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΣΚΠ, Θεσσαλονίκη, 26-28 Μαίου 2010. Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μία σχετικά συχνή νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και προσβάλει άτομα ηλικίας 20-50 χρόνων. Είναι νόσος που χαρακτηρίζεται από ετερογένεια (Luchinetti et al., 2000). Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στη νόσο είναι πολλοί και καμία από τις υπάρχουσες θεραπείες δεν αντισταθμίζει πλήρως αυτούς τους μηχανισμούς. Μέχρι τώρα υπάρχουν 6 ανοσοτροποποιητικές θεραπείες αποδεκτές από τον FDA (εθνικός οργανισμός φαρμάκων Αμερικής)  για τη θεραπεία της ΠΣ: 4 πρώτης γραμμής φάρμακα (ιντερφερόνες βήτα σε διαφορετικές μορφές και τρόπο χορήγησης και η γκλατιραμέρη), και 2 δεύτερης γραμμής (μιτοξανδρόνη και ναταλιζουμάμπη). Όλες οι άνω θεραπείες είναι ενέσιμες και πολλοί ασθενείς δηλώνουν κουρασμένοι από τη θεραπεία. Ποσοστό 22% των ασθενών έχουν φοβία με τις ενέσεις και τις αποφεύγουν με συνέπεια να επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Με άλλες πάλι θεραπείες οι κίνδυνοι από την συνέχιση της θεραπείας αυξάνουν, καθώς αυξάνεται ο αριθμός των χορηγούμενων δόσεων. Τέλος, υπάρχουν ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις υπάρχουσες θεραπείες ή ακόμη εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες με αυτές (8-12%). Γίνεται λοιπόν κατανοητό ότι υπάρχει μεγάλη ανάγκη για ανεύρεση νέων θεραπειών! Το θεραπευτικό τοπίο στην ΠΣ είναι κοντά πλέον στην αλλαγή, διότι καινούργιες από το στόμα θεραπείες για την ΠΣ φαίνονται στον ορίζοντα και πρόκειται να κυκλοφορήσουν στα επόμενα 2 χρόνια. Οι νέες αυτές θεραπείες είναι οι ακόλουθες:

  1. BG00012 (DIMETHYL-FUMARATE): Εστέρας φουμαρικού οξέως.
  2. FINGOLIMOD (FTY720): Φινγκολιμόδη
  3. CLADRIBINE: Κλαδριμπίνη
  4. TERIFLUNOMIDE: Τεριφλουναμίδη
  5. LAQUINIMOD: Λακουινιμόδη
  6. Νέες από το στόμα συμπτωματικές θεραπείες
  1.   Φουμαρικό οξύ: BG00012 (FAG-201) Παράγωγα του φουμαρικού οξέως έχουν χρησιμοποιηθεί για περισσότερα από 30 χρόνια στη θεραπεία της ψωρίασης (αλοιφή, δισκία). Η τροποποίηση του μορίου του φαρμάκου βελτίωσε την ανοχή του. Μηχανισμός δράσης: Έχει αντιφλεγμονώδη, νευροπροστατευτική και ανοσοτροποποιητική δράση. Υπάρχει μελέτη σε φάση ΙΙ (Kappos et al., 2006, 2008) με καλά αποτελέσματα (μείωση των ενεργών βλαβών στην μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου). Νέα μελέτη σε φάση ΙΙΙ (με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών) έχει ήδη ξεκινήσει. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες δράσεις του φαρμάκου είναι:
  1. Ρινοφαρυγγίτιδα, γριππώδης συνδρομή και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (15.6%).
  2. Αύξηση των ηπατικών ενζύμων
  3. Κεφαλαλγία
  4. Ναυτία, διάρροια, κοιλιακά άλγη (σημαντικά λιγότερες από τη χορήγηση του φαρμάκου στην ψωρίαση).
  5. Κόπωση
  6. Κνησμός
  7. Εξάψεις (16.9%)
2. Φινγκολιμόδη: FINGOLIMOD (FTY720) Ο φάκελος των μελετών για τη φινγκολιμόδη έχει ήδη κατατεθεί για έγκριση από τον FDA και έτσι πιθανό να είναι ένα από τα πρώτα φάρμακα που θα κυκλοφορήσουν για την θεραπεία από το στόμα της ΠΣ. Μηχανισμός δράσης: Η φινγκολιμόδη είναι αγωνιστής του υποδοχέα της 1-Ρ-σφιγγοσίνης (S1P) των T και B λεμφοκυττάρων. Οι S1P υποδοχείς υπάρχουν στο ενδοθήλιο των αγγείων και των λεμφαδένων και  ρυθμίζουν την κυκλοφορία των Τ και Β λεμφοκυττάρων από το αίμα στους λεμφαδένες. Η φινγκολιμόδη παγιδεύει τα Τ και Β λεμφοκύτταρα στους λεμφαδένες εμποδίζοντας έτσι την κυκλοφορία τους στο υπόλοιπο σώμα και το ΚΝΣ (μείωση μέχρι και 70%). Υπάρχουν 3 μελέτες φάσης ΙΙΙ και στις 2 μορφές της ΠΣ (υφέσεις και εξάρσεις μορφή και πρωτοπαθώς προιούσα) με περισσότερους από 1272 ασθενείς  με καλά αποτελέσματα (H-P Hartung, O. Aktas, 2010). Στην πρωτοπαθώς προιούσα μορφή της νόσου (650 ασθενείς) η μελέτη θα περατωθεί το 2011. Συχνές ανεπιθύμητες δράσεις της φινγκολιμόδης είναι (Cohen et al., 2010):
  1. Ρινοφαρυγγίτιδα 34%, δύσπνοια, κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία, κόπωση, πόνος ράχης.
  2. Ασυμπτωματική αύξηση τρανσαμινασών (10-12 %).
  3. Υπήρξε μία περίπτωση οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας.
  4. Παρενέργειες από την καρδιά (20 ασθενείς με βραδυκαρδία, ΚΚ αποκλεισμός, μείωση κλάσματος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας).
  5. Δύο θάνατοι από λοίμωξη με ιό του έρπητα (VZV, HSV-1).
  6. Δώδεκα περιστατικά με καρκίνο: 3 μελάνωμα, 4 στήθους και 5 με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος.
  3. Κλαδριμπίνη : CLADRIBINE (2-chloro-deoxyadenosine) Η κλαδριμπίνη είναι συνθετικό ανάλογο της δεοξυαδενοσίνης. Αναστέλλει τη σύνθεση της πουρίνης και οδηγεί σε απόπτωση των κυττάρων (κυρίως των λεμφοκυττάρων). Έχει επομένως ανοσοκατασταλτική δράση. Μηχανισμός δράσης: Η κλαδριμπίνη προκαλεί παρατεταμένη έκπλυση (για 7-10 μήνες) των T λεμφοκυττάρων (λεμφοπενία) και δοσοεξαρτώμενη έκπλυση των Β λεμφοκυττάρων (Guarnacia JB et al., WCTRMS, Montreal 2008). Η μελέτη φάσης ΙΙΙ (1326 ασθενείς) έχει περατωθεί και τα αποτελέσματα είναι θετικά (H-P Hartung, O. Aktas, 2010). Ανεπιθύμητες δράσεις της κλαδριμπίνης: Συχνές: Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού και ουροποιητικού, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, πυρετός, γριππώδης συνδρομή, κόπωση, ναυτία, διάρροια, ερύθημα, ραχιαλγία, υπερτονία, κνησμός, και παράδοξη επιδείνωση της ΠΣ. Σοβαρές ανεπιθύμητες δράσεις είναι (H-P Hartung, O. Aktas, 2010):
  1. Έρπης ζωστήρ και απλός έρπης: Δοσοεξαρτώμενη (1.9 % και 2.6 %).
  2. Λεμφοπενία: Δοσοεξαρτώμενη (21.6 % και 31.5 %).
  3. Αναιμία.
  4. Θρομβοπενία.
  5. Ένα περιστατικό με κεραυνοβόλο ηπατίτιδα Β.
  6. Καρκίνος (0.9-1.4%): μελάνωμα, ωοθηκών και παγκρέατος.
  4. Τεριφλουναμίδη: TERIFLUNOMIDE Είναι αναστολέας σύνθεσης πυριμιδίνης με εκλεκτική ανοσοκατασταλτική και  ανοσοτροποποιητική δράση. Οι μελέτες φάσης ΙΙΙ δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί, έτσι το φάρμακο αυτό έχει αρκετό δρόμο να διανύσει μέχρι να κυκλοφορήσει ευρύτερα. Δοκιμάζεται και σε αρχικά στάδια της ΠΣ, σαν μονοθεραπεία. Ανεπιθύμητες δράσεις της τεριφλουναμίδης: Συχνές: Ρινοφαρυγγίτιδα, αλωπεκία, ναυτία, διάρροια, αύξηση ηπατικών ενζύμων (ALT/AST), παραισθησίες, και αρθραλγίες. Όλες είναι ήπιες και υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου. Σοβαρές ανεπιθύμητες δράσεις είναι: 1.    Ουδετεροπενία. 2.    Ραβδομυόλυση. 3.    Νευραλγία τριδύμου   5. Λακουινιμόδη: LAQUINIMOD  Είναι ανοσοτροποποιητικό φάρμακο, χημικό ανάλογο της λινομίδης (roquinimex). Μειώνει την είσοδο των Τ λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ και είναι πιο ασφαλής από την λινομίδη, χωρίς τις παρενέργειες της τελευταίας από το καρδιαγγειακό σύστημα. Τρόπος δράσης: Μειώνει την φλεγμονή, και αυξάνει την παραγωγή των καλών κυτταροκινών (Th2/Th3). Σε μελέτες φάσης ΙΙ φαίνεται πως είναι ασφαλές φάρμακο (Comi et al. AAN, 2007). Οι μελέτες φάσης ΙΙΙ θα ολοκληρωθούν το 2011. Ανεπιθύμητες δράσεις λακουινιμόδης: Προκαλεί ήπιες και αναστρέψιμες διαταραχές, που υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου. Μερικές από αυτές είναι η αύξηση της ΤΚΕ και των ηπατικών ενζύμων (ALT/AST), πόνος στο στήθος, ερπητικές λοιμώξεις, επιδείνωση γλαυκώματος και αρθραλγίες.   6. Νέες από το στόμα συμπτωματικές θεραπείες  Η εύκολη κόπωση και η σπαστικότητα είναι δύο βασανιστικά συμπτώματα των ασθενών με ΠΣ, και δεν ανταποκρίνονται καλά στις υπάρχουσες θεραπείες. Δύο νέα φάρμακα, η φαμπριδίνη και η νερισπιρδίνη, δοκιμάστηκαν σε μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΠΣ με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Τα φάρμακα αυτά κυκλοφορούν στην Αμερική.   6α. Φαμπριδίνη (FAMPRIDINE, 4-AP) Μηχανισμός δράσης: Αυξάνει την αγωγιμότητα των νευραξόνων αναστέλλοντας τη λειτουργία των καναλιών ιόντων Κ+(καλίου). Έτσι βελτιώνει κατά 25 % την ικανότητα βάδισης. Κίνδυνος από τη χρήση του υπάρχει σε ασθενείς με επιληψία (Goodman et al., Lancet 2009).   6β. Νερισπιρδίνη (NERISPIRDINE) Μηχανισμός δράσης: Αυξάνει την αγωγιμότητα των νευραξόνων, παρεμβαίνοντας στην λειτουργία των καναλιών ιόντων Κ+, αλλά και ιόντων Να+. Έτσι ο κίνδυνος για επιληψία είναι μικρότερος της φαμπριδίνης.   Ποιος θα είναι τελικά ο ρόλος και το μέλλον των θεραπειών από το στόμα στην ΠΣ; Οι ΡΟ θεραπείες θα επιφέρουν σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής των ασθενών και ανοίγουν νέα εποχή στη θεραπεία της ΠΣ. Βέβαια ο προβληματισμός για την ασφάλεια λήψης των φαρμάκων αυτών υπάρχει πάντα. Τα ερωτηματικά που ανακύπτουν είναι πολλά: Θα χρησιμοποιηθούν σα μονοθεραπεία, η σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα; Πότε θα χορηγούνται σε υποτροπιάζουσα και πότε σε προιούσα ΠΣ; Με ποια κριτήρια θα γίνεται η επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας και πως θα κρίνεται η ανταπόκριση στη θεραπεία; Βέβαιο πάντως είναι ότι με τις νέες  θεραπείες από το στόμα αυξάνονται οι  θεραπευτικές επιλογές στην ΠΣ, απλοποιείται ο τρόπος λήψης του φαρμάκου, αυξάνεται η διάθεση συνεργασίας του ασθενούς με τους θεραπευτές υγείας, βελτιώνεται η συμμόρφωσή του με τη θεραπεία, και ενδεχομένως μειώνεται το κόστος θεραπείας! Ο ρόλος των γιατρών γίνεται τώρα πιο δύσκολος στην επιλογή κατάλληλης θεραπείας για το κάθε ασθενή. Η συνεργασία των δύο πλευρών (ασθενούς και ιατρού) γίνεται πλέον επιτακτική ανάγκη! Σε κάθε περίπτωση οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους των νέων θεραπειών και να μετέχουν ενεργά στη λήψη απόφασης για τη θεραπεία τους. Βιβλιογραφία
  1. Lucchinetti et al. Ann Neurol 2000; 47: 707-717.
  2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2006;355:1124-1140.
  3. Kappos L et al. AAN 2007. Abstract P06.086; Lancet, 2008:25
  4. H-P Hartung, O. Aktas. Lancet Neurology, vol 9, May 2010, p. 455.
  5. Cohen et al. N Engl J Med. 2010;362:402-415.
  6. Guarnacia JB et al. WCTRMS, Montreal 2008.
  7. H-P Hartung, O. Aktas. Lancet Neurology, vol 9, May 2010, p. 455.
  8. H-P Hartung, O. Aktas. Lancet Neurology, vol 9, May 2010, p. 456.
  9. Comi et al. AAN, 2007). Abstract S02.002.
  10. Goodman et al. Lancet 2009; 373:732-38.

Μοιράσου το: